สาวน้อยร้อยล้าน เป็นเรื่องราวของ น้อย บ้านเนินสูง สาวลูกครึ่งเพราะแม่เคยทำงานอยู่พัทยาได้สามีเป็นฝรั่ง พอคลอดน้อยพ่อก็หายสาบสูญไป น้อยรักเสียงเพลงลูกทุ่งเป็นชีวิตจิตใจ หวังจะเป็นนักร้องลูกทุ่งให้ได้เหมือนกับ ดวงยิหวา พาฝัน นักร้องลูกทุ่งชื่อดัง แต่น้อยกลับอาภัพสุดๆ เพราะแม่ของน้อยตายไปตั้งแต่ยังเด็ก เหลือแต่สร้อยเงินรูปแคนไว้ให้ดูต่างหน้า น้อยอาศัยอยู่กับ ยายคำ ตาบอด คำพา ปลาร้าเหม็น ผู้เป็นป้ากับ มะลิ ที่ใจร้ายและขี้เหนียว

อ้อย ลูกสาวของ ป้าจันดี ขายขนมจีบอยู่ในหมู่บ้านเกลียดน้อยเป็นชีวิตจิตใจ เพราะน้อยแย่งลูกค้าไปหมดจึงมีเรื่องตบตีกันอยู่เสมอ น้อยได้รู้จักกับ นะโม หนุ่มเลี้ยงช้างจิตใจดีกับ ติ๋ม กะเทยไทยหัวใจลูกทุ่ง เมื่อตัวเองไม่มีโอกาสติ๋มจึงตั้งหน้าตั้งตาส่งน้อยร้องเพลงลูกทุ่งประกวด แทบทุกงานวัด ด้วยความเข้าอกเข้าใจกันทำให้นะโมกับน้อยตกหลุมรักกัน ทั้งคู่สาบานต่อหน้าหลักเมืองสุรินทร์ว่าจะรักมั่นคงเหมือนดั่งความรัก “ผาแดงและนางไอ่”

นะโมเก็บเงินที่ได้จากการเลี้ยงช้าง “พลาดกุดจี่” ไปออกงานโชว์ต่างๆ จนสามารถเก็บเงินซื้อทรานซิสเตอร์เครื่องเล็กๆ ให้กับน้อยไว้ฟังเพลงลูกทุ่ง ซึ่งทั้งรักทั้งปลื้มใจมาก มะลิซึ่งแอบรักนะโมอยู่เหมือนกันมาหาเรื่องด่าพ่อน้อยที่เป็นฝรั่งที่ไข่ แล้วทิ้งจนแม่ตรอมใจตาย และทุบทรานซิสเตอร์ของน้อยจนแหลกละเอียด ทั้งคู่จึงตบกันอุตลุดป้าคำพาลงโทษน้อยอย่างหนัก แล้วขายให้กับ กำนันแม้น เมื่อ หน่อง ลูกของกำนันแม้นรู้เรื่องจึงฉวยโอกาสมาดักฉุดน้อย

น้อยเอาไม้ทุบหัวหน่องเลือดสาดคิดว่าตายจึงไปหานะโม นะโมพาน้อยเข้ากรุงเทพฯ โดยฝากพลายกุดจี่ไว้กับติ๋ม เมื่อถึงกรุงเทพฯ ก็ถูกมิจฉาชีพล้วงกระเป๋า ต้องร้องเพลงเป่าแคนแลกเงินหาค่ารถเมล์ไปหา สุภาพ ญาติห่างๆ ที่เป็นสาวเสิร์ฟ สุภาพฝากฝังน้อยเป็นสาวเสิร์ฟส่วนนะโมเป็นบ๋อย แต่ความเป็นหนี้พนันทำให้สุภาพขายน้อยให้กับ เสี่ยวินัย เจ้าของร้าน โชคดีที่นะโมตามไปช่วยไว้ทัน นะโมกับน้อยต้องเสี่ยงโชคอีกครั้งด้วยการเก็บของเก่าไปขาย

รับจ้างซักรีด แบกหินแบกปูน ล้างถ้วยล้างชาม พับถุงกระดาษ อาศัยนอนใต้ทางด่วน น้อยได้พบกับ คัมภีร์ ลูกชายคนเดียวของ เจ๊พร ร้อยล้าน เจ้าของค่ายเทปเกิดสะดุดความสวยและน้ำเสียงของน้อย จึงชวนมาเป็นนักร้องแต่เจ๊พรให้เป็นหางเครื่องก่อน ดวงยิหวานักร้องในค่ายไม่พอใจมากอีกทั้งอ้อยคู่ปรับเก่าก็คอยใส่ไฟ น้อยถูกแกล้งต่างๆ นานาแต่น้อยกับติ๋มและ เขียว สะอื้น ซึ่งเข้ามาทำงานที่ค่ายเพลงด้วยกันก็ช่วงเหลือเอาตัวรอดมาได้และทำได้ดี

น้อยแอบร้องคลอหลังเวทีจนเจ๊พรเห็นและประทับใจ สั่งให้น้อยเข้ามาเป็นหางเครื่องอย่างเต็มตัวและร้องเพลงไปด้วย พร้อมให้ อารัญ ผู้จัดการค่ายเพลงคอยเทรนให้ ดวงยิหวารู้เรื่องคิดแกล้งให้เจ๊พรเจ๊งด้วยการไม่ยอมไปปรากฏตัวตามคิวที่ได้ รับงานไว้ วงปั่นป่วนเจ๊พรก็แก้ปัญหาด้วยการให้น้อยร้องรอปรากฏว่าผู้คนตอบรับอย่าง เกรียวกราว ทำให้ดวงยิหวาต้องรีบมาเพราะกลัวน้อยเด่นกว่า คัมภีร์กับเจ๊พรทำอัลบั้ม “สาวน้อยร้อยล้าน” ให้น้อย ซึ่งดังเป็นพลุแตกตามมา

ดวงยิหวาโกรธจัดจ้างอ้อยให้ออกข่าวทำลายน้อยว่าเป็นคนยากจนกินปลาแดกเป็นลูก ไม่มีพ่อ แต่เมื่อข่าวออกคนยิ่งรักน้อยมากขึ้นเพราะไม่ดัดจริตและเสแสร้ง ดวงยิหวากับอ้อยไปติดต่อหน่องให้มาแฉว่าเคยปลุกปล้ำเป็นผัวน้อยมาก่อน นะโมตามมาปกป้องน้อยแต่ถูกกลุ่มหน่องทำร้ายปางตาย น้อยจะไปเยี่ยมนะโมแต่คัมภีร์ห้ามไว้ เพราะถ้าคนรู้ว่าน้อยมีแฟนจะรับไม่ได้และจะตกอับในที่สุด คัมภีร์ไล่นะโมออกจากวงน้อยจึงต้องห่างนะโม

ทำให้นะโมเสียใจมากไปสมัครเป็นยามที่คอนโดฯ เพื่อที่จะได้ดูแลน้อย นะโมรับจ้างทำทุกอย่างกระทั่งเป่าแคนแลกเงิน คืนหนึ่งนะโมเห็นพลายกุดจี่ถูกเอามาหาเงินที่กรุงเทพฯ ก็เสียใจมากอยากไถ่คืน นะโมบอกกับติ๋มให้ไปบอกน้อยแต่คัมภีร์ใส่ไฟว่าอยากได้เงินสักก้อนเพื่อไปจาก ชีวิตน้อย น้อยประชดเอาเงินก้อนหนึ่งไปให้นะโมพร้อมคำพูดที่เจ็บปวด นะโมจำใจต้องรับเงินมายิ่งทำให้น้อยดูแคลนนะโม หน่องทำงานเสร็จมาเอาเงินรางวัลกับอ้อย

แต่อ้อยไม่ให้เลยถูกปล้ำจนท้องจะไปทำแท้ง ไปเจอกับนะโมเขาห้ามไว้และใจอ่อนรับเด็กให้ท้องเป็นลูก อ้อยไปยั่วน้อยถึงความสัมพันธ์ระหว่างตัวเองกับนะโม น้อยเสียใจมากเมื่อคัมภีร์ขอแต่งงานน้อยจึงตกลง ดวงยิหวาจ้างคนมาทำร้ายน้อยจนรถตกเขาติ๋มเสียชีวิตน้อยตาบอด คัมภีร์ตีตัวออกห่างนะโมกลับมาหาน้อยใหม่ ทั้งที่น้อยอารมณ์ฉุนเฉียวสติไม่สมประกอบ นะโมใช้เสียงแคนเป็นดนตรีบำบัดจนน้อยกลับมาร้องเพลงได้ นะโมยอมขายเลือดตัวเองเพื่อเอาเงินมาเป็นค่าจ้างให้น้อยได้ร้องบนเวทีอีก ครั้ง

ผลปรากฏว่าแฟนๆ ยังต้อนรับสาวน้อยร้อยล้านคนเดิมน้อยและนะโมดีใจมาก มิสเตอร์จอห์น มาตามหาลูกสาวที่หายไป คัมภีร์รู้ข่าวอ้างตัวเป็นแฟนน้อยพามิสเตอร์จอห์นมาหาน้อย น้อยดีใจที่ได้พบพ่อแต่เสียใจที่ไม่มีโอกาสได้เห็นหน้า มิสเตอร์จอห์นพาน้อยไปรักษาตัวที่ประเทศอังกฤษโดยมีคัมภีร์ตามไปดูแลด้วย ดวงยิหวาตามมาอาละวาดยิงคัมภีร์และตัวเองตาย น้อยใกล้หายก็ขอมิสเตอร์จอห์นกลับสุรินทร์ เพราะคนที่รักและรอคอยน้อยมาตลอดเขาอยู่ที่นั่น

น้อยกลับสุรินทร์ทั้งที่ยังปิดตาอยู่ นะโมนั่งเป่าแคนที่เขาชอบเป่าให้ฟังอย่างเดียวดาย น้อยได้ยินเพลงก็ร้องไห้รู้ว่านะโมไม่เคยลืมเธอเลย น้อยร้องไปตามจังหวะดนตรีน้อยขอให้นะโมช่วยเปิดตา เพราะน้อยอยากเห็นคนที่รักสุดหัวใจเป็นคนแรก ทันทีที่น้อยเปิดตาขึ้นก็เห็นนะโมยืนร้องไห้ด้วยความปลื้มใจ ทั้งคู่สัญญาว่าจะไม่พรากจากกันไปไหนอีก จะรักษาความรักให้ยั่งยืนเหมือนดั่งตำนานความรักชาวอีสานที่ชื่อ “ผาแดงกับนางไอ่” ในอดีต