เรื่องราวสานต่อความสุขและความวุ่นวาย เมื่อครอบครัวของดาราสาว "หนูแหวน" และ "เอก" ได้ให้กำเนิดลูกชายตัวน้อยชื่อ "น้องว่าน" โดยมี "เจ้าเจ๋อ" สุนัขแสนรู้คอยทำหน้าที่เป็นพี่ชายดูแลน้องอย่างใกล้ชิด แต่แล้วความสงบก็พังทลายลงเมื่อ "องอาจ" ตัวร้ายในอดีตที่หนีออกมาจากโรงพยาบาลจิตเวชร่วมกับ "ปลายฟ้า" ได้แอบลักลอบเข้ามาที่บ้านเพื่อหวังแก้แค้นและชิงตัวน้องว่านไป ทว่าความเข้าใจผิดจากหลักฐานและเหตุการณ์รอบตัวกลับทำให้คนภายนอกและสื่อมวลชนเข้าใจผิด คิดว่าเจ้าเจ๋อเป็น "หมาปีศาจ" ที่ทำร้ายและลักพาตัวเด็กทารกไปเสียเอง

เพื่อช่วยเหลือเจ้าก้อนกลมสุดที่รักและพิสูจน์ความบริสุทธิ์ เจ้าเจ๋อจึงออกเดินทางตามรอยคนร้ายมุ่งหน้าสู่จังหวัดพระนครศรีอยุธยา ระหว่างทางเขาได้พบกับแก๊งมะหมาชุดเดิม นำโดย เก่ง, เซ็กซี่, พิกุล, เปี๊ยก และ "ปองปอง" ลูกสาวแสนซนของเก่งกับเซ็กซี่ ที่กำลังหลบหนีขบวนการค้าสุนัขเถื่อนสุดโหด แม้ในตอนแรกจะมีความระแวงและทะเลาะเบาะแว้งกัน แต่เจ้าเจ๋อก็ได้ยื่นมือเข้าช่วยผองเพื่อนมะหมาให้รอดพ้นจากเงื้อมมือคนร้ายอย่างเฉียดฉิว ทำให้ปองปองและเพื่อน ๆ ตัดสินใจร่วมเดินทางไปอยุธยาเพื่อช่วยเจ้าเจ๋อตามหาน้องว่าน

ทว่าการเดินทางเต็มไปด้วยอุปสรรค เพราะคนร้ายค้าสุนัขยังคงไล่ล่าอย่างไม่ลดละ อีกทั้งชาวบ้านที่จำหน้าเจ้าเจ๋อจากข่าวขโมยเด็กต่างพากันรุมไล่ตี จนแก๊งมะหมาและปองปองพลาดท่าถูกจับตัวไปยังโรงชำแหละสุนัขเพื่อเตรียมส่งต่อ แต่ด้วยพลังแห่งความสามัคคี การส่งสัญญาณเสียงหอน รวมถึงความช่วยเหลือจาก "เพื่อนช้าง" ที่เจ้าเจ๋อและเพื่อน ๆ เคยช่วยชีวิตไว้ก่อนหน้านี้ ทำให้เกิดการบุกช่วยเหลือและทลายรังคนร้ายได้สำเร็จ

หลังจากช่วยเหลือเพื่อนมะหมาทุกตัวให้ปลอดภัย เจ้าเจ๋อจำต้องรีบแยกย้ายและออกเดินทางต่อตามลำพัง เพื่อมุ่งหน้าไปช่วยเหลือน้องว่านกลับคืนสู่อ้อมกอดของครอบครัวให้จงได้ โดยมีคำอวยพรและกำลังใจจากเหล่าเพื่อนมะหมาที่มองเห็นหัวใจอันกล้าหาญและภักดีของเขา